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正能生物:热门靶点推荐—PI3K

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发表时间:2024-05-24 11:50作者:诺扬生物来源:正能生物

PI3K(磷脂酰肌醇-3激酶)是一种重要的细胞信号转导蛋白,在细胞生存、增殖和凋亡等生物学过程中起着关键作用。PI3K可以被激活,通过磷酸化磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)转化为磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3),从而激活一系列蛋白激酶,如Akt,启动细胞内信号传导通路。这种信号转导通路对细胞的存活、增殖、代谢和运动等方面都起着重要的调节作用。因此,PI3K在许多疾病的发生发展中都扮演着关键的角色,成为研究和药物开发的热点之一。

#三类PI3K的功能

PI3K根据其结构和功能被分为三类:I、II和III。每种类别具有不同的亚型,它们在细胞内的膜上发挥作用,调节多种信号传导、膜运输和代谢过程。

PI3K class I

I类PI3K包括IA和IB两种亚类。IA类PI3K是p85调节亚基和p110催化亚基的异二聚体,广泛参与各类癌症的发生与发展。IA类PI3K包括p110α、p110β和p110δ三种催化亚基,分别由不同基因(PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD)产生,而由PIK3CG基因产生的p110γ则是IB类PI3K中唯一的催化亚基。p85调节亚基由p85α(p85α、p55α和p50α剪接变体)、p85β和p55γ组成,它们分别由PIK3R1、PIK3R2和PIK3R3基因编码。这些亚型在不同的组织和细胞类型中扮演着不同的生物学功能,并且被认为在许多疾病,包括肿瘤,心血管疾病和神经退行性疾病的发生和发展中发挥重要作用。

General overview of signalling by class I PI3K isoforms.

Vanhaesebroeck B, et al. PI3K inhibitors are finally coming of age. Nat Rev Drug Discov. 2021.

PI3K class II

二类 PI3K 根据其结构和功能特点可进一步分为α、β、γ 和δ 四个亚型。这些亚型在不同的组织和细胞类型中扮演着不同的生物学功能,并且被认为在许多疾病的发生和发展中发挥重要作用。PI3K-C2α 和 PI3K-C2β 具有高度同源性并广泛表达,而 PI3K-C2γ 与 PI3K-C2α 和 PI3K-C2β 的同源性较低,并且在某些器官(包括肝脏和肝脏)中表达受限。研究发现 PI3K-C2α 和 PI3K-C2β 都是网格蛋白依赖性胞饮作用所必需的,但对于网格蛋白非依赖性胞饮作用则不是必需的。有趣的是,超分辨率显微镜显示 PI3K-C2α 和 PI3K-C2β 均共定位于网格蛋白包被的凹坑和囊泡,但只有 PI3K-C2β 与肌动蛋白丝 (F-actin) 相关的网格蛋白高度共定位于包被的凹坑和囊泡。这些观察结果表明 PI3K-C2α 和 PI3K-C2β 通过不同的机制参与网格蛋白介导的胞饮作用。

PI3K class III

3 类 PI3K 是营养传感网络的重要组成部分,作用于 mTOR–1 类 PI3K 和 AMPK 信号传导的下游和上游,并通过自噬激活溶酶体降解。它作为脂质激酶 Vps34 及其不可或缺的调节亚基 Vps15 的复合体发挥作用,这是 Vps34 稳定性、定位和脂质激酶活性所必需的。3 类 PI3K 是 PI3P 的主要来源,PI3P 是内吞作用和自噬多个步骤中的脂膜第二信使。昼夜节律溶酶体活动和自噬(3 类 PI3K 下游的两个过程)的报告促使我们探索 3 类 PI3K 和分子钟的功能相互作用。


#PI3K信号网络



过去三十年脂质激酶研究积累的知识表明,PI3K 家族成员参与极其广泛的细胞调节过程,包括细胞生长和增殖、代谢、迁移和分泌。此外,PI3K信号传导的异常会导致同样广泛的人类疾病,例如癌症、免疫性疾病、神经系统疾病、糖尿病、局部组织过度生长和心血管疾病。其中,以一类PI3K家族为主要研究对象。

I 类 PI3K 酶的激活

I 类 PI3K 的激活通过多个上游途径发生,这些途径将多种细胞表面受体与特定的 PI3K 亚型偶联。一般来说,PI3K 能够被受体偶联活性酪氨酸激酶、小 Ras 相关 GTP 酶和异三聚体 G 蛋白激活。每个 I 类异构体都有一个与 Ras GTPase 超家族成员相互作用的结构域,对于 p110α、p110γ 和 p110δ,该结构域与 Ras 或 R-ras 亚家族成员结合,而 p110β 与 Rac/cdc42 亚家族相互作用。当I 类 PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)受到细胞外的激活信号时,它会转换磷脂酰肌醇二磷酸(PI(4,5)P2)为磷脂酰肌醇三磷酸(PI(3,4,5)P3)。PI(3,4,5)P3的产生会导致一系列的信号传导级联反应,最终影响细胞的生长、增殖和存活等生物活性。这一过程通常是通过受体酪氨酸激酶(RTK)或G蛋白偶联受体(GPCR)的激活而触发。

PI3K效应器

I 类 PI3K 产生 PtdIns-3,4,5-P3的最直接结果是向膜信号复合物募集特定蛋白质,这些 PI3K 效应子的共同特性是对 PtdIns-3,4,5-P3和/或 PtdIns-3,4-P2具有选择性的 pleckstrin 同源 (PH) 结构域。PI3K 效应子家族中有一些具有不同酶促或信号传导功能的子集,包括 AGC 激酶家族的丝氨酸/苏氨酸激酶、TEC(肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶)家族的酪氨酸激酶以及小 GTP 酶活性调节剂,称为鸟嘌呤核苷酸交换因子 (GEF) 和 GTP 酶激活蛋白 (GAP)。通过这种方式,PI3K 激活可以同时触发多个不同的下游通路。

  • AKT1、AKT2、AKT3

    与其他效应因子相比,AGC丝氨酸/苏氨酸激酶AKT亚家族成员(AKT1、AKT2、AKT3)似乎更普遍地在受体介导的PI3K激活的下游被激活,事实上,AKT磷酸化常常作为I类PI3K激活的替代指标。PI3K与AKT之间的这种紧密耦合可能是由两个因素造成的,首先,AKT激活环的磷酸化(AKT1上的Thr 308)通过相对简单的机制进行,涉及到AKT和其上游激活激酶—依赖磷脂酰肌醇的激酶1(PDK-1)的双重募集到细胞质膜并激活。PDK-1的常规活性与AKT的细胞质膜共定位有助于PDK-1介导的AKT的磷酸化。其次,AKT和PDK-1的PH结构域对磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸和磷脂酰肌醇3,4-二磷酸都有亲和力,后一种脂质可以由SHIP-1和SHIP-2从磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸生成,在过渡性磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸峰值后往往持续存在,并可能在内膜促进AKT的激活。

Overview of Phosphoinositides, Class I PI3K Protein Isoforms, p110α Activity Regulation, and PI3K Downstream Effectors

Fruman DA, et al. The PI3K Pathway in Human Disease. Cell. 2017.

mTOR

另一个 PI3K 效应器是 mTOR。这种丝氨酸-苏氨酸激酶形成两种细胞复合物,称为 mTORC1 和 mTORC2,具有不同的亚基组成和底物选择性。除了 AKT-Ser473 之外,已确定的 mTORC2 底物还包括血清和糖皮质激素调节激酶 (SGK) 以及蛋白激酶 C (PKC) 亚型中的类似位点。mTORC1 磷酸化多种底物,促进合成代谢,支持细胞生长和增殖。mTORC1 活性可以通过 PI3K/AKT、RAS/ERK 和其他途径的有丝分裂信号来增加,但也需要通过营养传感途径传递的协调信号。因此,mTORC1 代表了一个关键的信号传导节点,可协调合成代谢和细胞质量积累与生长因子受体刺激和营养可用性。


Overview of mTORC1 and mTORC2 complexes, key substrates, and inhibitors.




#癌症中PI3K通路的靶向治疗



PI3K/AKT/mTOR (PAM) 信号通路是真核细胞中高度保守的信号转导网络,可促进细胞存活、细胞生长和细胞周期进展。PAM 轴是人类癌症中最常激活的信号通路,通常与抗癌治疗的耐药性有关。该通路各组成部分的功能障碍,例如 PI3K 过度活跃、PTEN 功能丧失和 AKT 功能获得,是癌症治疗耐药和疾病进展的众所周知的驱动因素。

癌症中的 PI3K 突变和扩增

在众多类型的 PI3K 中,只有 I 类可以在生长刺激后发挥脂质磷酸化作用。PI3K(I 类)是一种异二聚体,包含两个不同的亚基:调节亚基 p85 和催化亚基 p110。具体来说,PI3K 的调节亚基 p85 可以通过其 Src 同源 2 (SH2) 结构域与激活的 RTK 上的磷酸化酪氨酸残基结合。PIK3CA 激活突变编码 PI3K 的 p110α 催化亚基,是在肿瘤谱系中检测到的最常见的突变癌基因,事实上,PIK3CA 通常在几种人类癌症中发生突变或扩增,包括结直肠癌 (CRC)、乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌和宫颈癌。大多数突变发现于 E545K(外显子 9)和 H1047(外显子 20)点附近。存在于螺旋磷脂酰肌醇(肌醇磷脂)激酶同源结构域中的热点 E542K 和 E545K 可减少 p85 调节亚基对 p110α 的抑制,而邻近催化结构域末端的 H1047 可增强 p110α-脂质膜相互作用。p110β、p110γ 和 p110δ 亚基的突变相当罕见。然而,它们的过度表达很容易促进培养细胞的致癌性,PIK3CA 突变存在于头颈鳞状细胞癌(HNSCC)、胃癌、胆囊癌和黑色素瘤中。

The PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in cancer.

Sun P, et al. Emerging roles of class I PI3K inhibitors in modulating tumor microenvironment and immunity. Acta Pharmacol Sin. 2020.


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