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细胞因子概述

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发表时间:2020-11-06 16:16
  • 概述

    细胞因子(cytokine)是由多种细胞分泌的在细胞间发挥互相调控作用的一类小分子多肽。通过和相应的受体结合调节细胞生长分化以及机体的免疫应答,同时也参与炎症等多种病理的发生。细胞因子在机体内既能够协同其他细胞因子其相互促进的作用,又能抑制其他细胞因子,形成复杂而有序的细胞因子调节网络。以细胞因子为靶点的生物制剂在肿瘤、自身免疫病、免疫缺陷、感染等治疗方面获得广泛的临床应用。
    根据结构和功能,细胞因子可分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、趋化性细胞因子和生长因子六大类。

  • 白细胞介素(interleukin, IL)

    白细胞介素,最初是指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子,后来发现可由其他细胞产生也可作用于其他细胞。目前已发现38种,命名为IL-1~IL-38, 这些细胞因子功能复杂,形成网络互相作用。白细胞介素在细胞间传递信息,介导调节免疫细胞的成熟、活化、增殖和分化;此外他们还参与机体的多种生理及病理反应。

    干扰素(interferon, IFN)

    干扰素是具有干扰病毒复制功能的一种糖蛋白。IFN具有抗病毒、抗细胞增殖、抗肿瘤和免疫调节等作用。根据其结构特征及生物学活性可分为:

    类型种类主要来源
    Ⅰ型IFN-α、IFN-β病毒感染的细胞、pDC细胞等
    Ⅱ型IFN-γ活化T细胞和NK细胞
    Ⅲ型IFN-λ1、λ2、λ3(IL-29、IL-28A、IL28B)DC细胞
    肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)家族

    肿瘤坏死因子因最初被发现其能造成肿瘤组织坏死而得名。主要包括TNF-α(主要来源:活化的单核/巨噬细胞)和TNF-β(主要来源:活化的T细胞,又称淋巴毒素,LT)。目前TNF家族成员已发现TRAIL、FasL、CD40L等30余种,在调节免疫应答、杀伤靶细胞细胞和诱导细胞凋亡等过程中发挥重要作用。

    集落刺激因子(colony-stimulating factor,CSF)

    集落刺激因子是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞分化、增殖的细胞因子。主要包括粒细胞-巨噬细胞CSF(GM-CSF)、粒细胞CSF(G -CSF)、巨噬细胞CSF(M-CSF)、干细胞因子SCF、红细胞生成素EPO和血小板生成素TPO等。

    趋化因子(chemokine)

    趋化因子是一类结构相似,分子量约为8-12kd,具有诱导附近反应细胞定向趋化功能的细胞因子。目前已发现的趋化因子有CXCL1~116, CCL1~28, XCL1~2和CX3CL1。趋化因子的主要作用是在验证和体内平衡过程中管理白细胞向各自位置的迁移(归巢)。此外还能活化免疫细胞,参与淋巴器官形成及免疫细胞发育,参与炎症反应,并启动和调控适应性免疫应答,调节血管生成、细胞凋亡等,并在自身免疫病以及移植排斥反应等病理过程中发挥作用。

    生长因子(growth factor, GF)

    生长因子泛指一类可促进相应细胞生长和分化的细胞因子。其种类较多,包括转化生长因子(TGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(EGF)、血小板生长因子(PDGF)等。

    细胞因子的临床应用

    细胞因子和其他免疫子一样,其作用具有双重性。一方面,细胞因子可以起到促进免疫细胞的发育分化、免疫应答和免疫调节的作用;通过调控机体的免疫应答,起到抗菌、抗病毒、抗肿瘤、诱导凋亡等功能。另一方面,细胞因子也参与调控了多种疾病的发生发展。 临床上针对细胞因子在机体中的作用,主要开发出两大类治疗产品:重组细胞因子用于治疗各种疾病,如肿瘤、感染、造血功能障碍等;细胞因子抑制剂用于治疗炎症、自身免疫疾病、移植排斥、休克等。同时检测细胞因子的含量可以用于判断机体的免疫功能,辅助疾病的诊断,监测疾病的进程,治疗和预后。

    细胞因子与疾病的发生

    细胞因子风暴(cytokine storm)

    细胞因子风暴是指由于机体感染和某些药物等多种因素导致的内环境稳态失衡,机体迅速、大量分泌多种促炎细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等,从而引发全身性的炎症反应。细胞因子风暴是一种免疫系统的超敏性激活,以释放大量细胞因子为标记,但是在不同疾病中释放的细胞因子是有差异的。细胞因子风暴可发生于多种疾病,包括急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、多脏器衰竭、败血症、流感、埃博拉病毒病和COVID-19等。

    肿瘤的发生及免疫逃逸

    细胞因子和细胞因子受体表达失控在促进肿瘤发生、发展方面起着重要的作用。如IL-1、IL-6、CSF、EGF等的过度表达可导致某些细胞增殖失控、恶变,最终转化为肿瘤细胞。同时肿瘤细胞能自发分泌免疫抑制性细胞因子,如TGF-β、IL-10、IL-4、VEGF和IL-6等,从而发生肿瘤的免疫逃逸现象。

    致热与炎症病理损害

    促炎因子如IL-1、IL-6、TNF-α等是重要的内生致热源,具有明显的致热作用;TNF-α、IL-1等可刺激内皮细胞和白细胞释放一系列炎性介质(如一氧化氮、氧自由基),从而改变凝血功能,导致组织损伤与弥散性血管内凝血,从而在感染性休克中起重要作用。

    免疫系统相关疾病

    超敏反应:I型超敏反应主要是由IgE抗体介导,表达在单核细胞、嗜酸性粒细胞和血小板的FcεRII也在超敏反应中起重要作用。如IL-4、IL-5和IL-6能调节促进IgE的生成;而IFN-γ及IFN-α则起到抑制作用。此外PAF也参与如过敏性休克、支气管哮喘、荨麻疹等疾病的发生。

    自身免疫病:细胞因子如IFN-γ能通过促进某些自身细胞表达MHC-II,从而激活效应T细胞对自身的伤害(如胰岛素依赖型糖尿病)。此外,在类风湿性关节炎(RA)患者关节滑液监测到IL-1、TNF-α、IL-6等升高,在系统性红斑狼疮(SLE)患者体内IL-2和IL-2R也升高了。

    免疫缺陷病:某些细胞因子或细胞因子受体表达异常与免疫缺陷病发病有关。如性连锁重症联合免疫缺陷病(X-SCID)是由于IL-2Rγ基因突变导致的。

    器官移植排斥反应:在移植排斥反应发生时,局部和全身的TNF-α、IL-1,、IL-2、IFN-γ等水平升高。因此监测相关细胞因子及受体的水平作为排斥反应的指标之一,应用抗细胞因子或抗CKR的单抗延缓或减轻排斥反应。

    代谢性疾病:5,糖尿病的发病与多种细胞因子相关,如TNF-α能直接杀伤胰岛细胞;IL-1、IL-6、IL-18等参与胰岛炎症反应。

    细胞因子与疾病的治疗

    细胞因子补充治疗

    通过直接补充重组外源性细胞因子达到治疗疾病的效果。目前已的重组细胞因子药物包括:IL-2、IL-11、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、G-CSF、GM-CSF、EPO、SCF、EGF、bFGF。

    细胞因子拮抗治疗

    通过可溶性细胞因子受体、细胞因子受体拮抗剂或细胞因子抗体对细胞因子的拮抗作用来达到治疗的效果。目前应用的细胞因子受体/受体拮抗剂、单克隆抗体药物包括:可溶性IL-1R、可溶性IL-4R、IL-1R拮抗剂、TNFR I-Fc融合蛋白、TNFR II-Fc融合蛋白;抗IL-1β、IL-2R、IL-4、IL-5、IL-6R、IL-8、IL-15、IL12/23、TNF-α单抗;DAB389-IL-2(IL-2免疫毒素)、IL-13-PE38QQR(IL-13免疫毒素)

    细胞因子的检测

    对细胞因子的含量进行检测有助于判断机体的免疫功能,辅助疾病的诊断,监测疾病的进程,治疗和预后。在免疫学、分子生物学等基础研究中,检测细胞因子的含量有助于,寻找某些疾病的细胞因子标志物,进一步阐明其发生发展机制。

    目前四正柏提供的产品主要是应用免疫学的方法对细胞因子进行检测,其基本原理是将细胞因子作为抗原进行定量检测。


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